A történet egy szép napsütötte reggelen kezdődik Los Angelesben. Brad (Rory Cochrane) elbúcsúzik munkába induló feleségétől, Lexitől (Mary McCormack), és éppen hozzáfog napi tennivalóihoz, amikor a rádióban azt hallja, hogy a városban bomba robbant. Később további robbanásokról érkezik hír, és kiderül, hogy veszélyes kinézetű, valószínűleg mérgező porfelhő került a levegőbe a Los Angeles-i medence fölött. A rádió bemondja, hogy a robbanások túlélőit karanténba zárták, és a hatóságok azt tanácsolják az embereknek, hogy maradjanak otthon, és gyorsan zárkózzanak be, mielőtt a szennyezett porfelhő eléri őket. Az utakat azonnal lezárják, és a telefonkapcsolat is akadozik, így Brad úgy dönt, hogy bezárkózik a házába és elszigeteli magát, szomszédja, Alvaro (Tony Perez) segítségével.
Úgy gondolják, hogy Lexi nem tud majd hazajönni, ezért Brad hagy számára némi ruhát, vizet és élelmet kint a ház mögött. De Lexi, aki közben autóbalesetet szenvedett, még él, és sikerül hazajutnia, testét azonban még mindig a robbanásból származó törmelék és por borítja. Ha Brad beengedi a házba, az asszony megfertőzheti őt és Alvarót, így Lexi a házon kívül reked.
A városban hatalmas a felfordulás, rendkívüli állapotot hirdetnek. Lexi és Brad a kevés tartalékával próbálja kihúzni, miközben ajtók és falak választják el őket egymástól. A külvilágból szinte semmi információt nem kapnak. Végül megérkezik a hivatalos „segítség” is, azonban nincs sok köszönet benne…
Az Otthon, biztonságban tökéletesen ábrázolja, hogy mi történik egy terrortámadás által előidézett krízishelyzetben, ha magunkra maradunk az eluralkodó pánik, frusztráció és a médiából érkező torz és hamis információáradat közepette.