A Pókember harmadik részében Peter Parkernek (Tobey Maguire) sikerül végre összehangolnia szuperhősi kötelezettségeit Mary Jane-nel (Kirsten Dunst) való kapcsolatával. Amikor azonban öltözetét egy fekete anyag itatja át, teste-lelke különös változáson megy keresztül. Képességei felerősödnek, ám közben túlságosan elbizakodott és felelőtlen is lesz, így lassan kicsúszik a kezéből az irányítás, amivel veszélybe sodorja azokat, akik a legfontosabbak számára. De nemcsak saját sötét oldalával kénytelen szembenézni, hanem két kíméletlen rosszakarójával is: Homokember (Thomas Haden Church) és Venom (Topher Grace) egyesült erővel készülnek az ő és a szerettei elpusztítására.